2014年5月21日 (原文日付 2013年8月12日)
キーポイント
両側の乳房を切除する予防的手術（予防的両側乳房切除術）によって、乳癌や卵巣癌の強い家族歴のある女性、BRCA1または BRCA2遺伝子に有害な（疾患の原因となる）突然変異をもつ女性、あるいはTP53やPTENのような他の遺伝子に一定の乳癌関連変異をもつ女性の乳癌リスクを低減することができます。
閉経前の女性の卵巣および卵管を摘出する予防的手術（予防的両側卵管卵巣摘出術）によって、乳癌および卵巣癌のリスクが非常に高い女性ではリスクを低減することができます。
片側の乳房で癌と診断され、乳癌のリスクが非常に高いことがわかっている女性では、もう片側の乳房（対側乳房）も同様に切除することを考慮する場合があります。
リスク低減手術は、乳癌リスクが増大しているもののリスクが最大ではない女性にとって適切な癌予防選択肢とは考えられません。しかし、このような女性ではリスクを低減するために、特定の薬剤の使用を選択する場合があります。
１．乳癌リスクを低減するにはどのような手術が有効でしょうか？
乳癌と診断されたことはないものの、乳癌リスクが非常に高いことが分かっている女性において、そのリスクを低減する目的で施行しうる手術は2種類あります。
乳癌や卵巣癌の強い家族歴がある女性、BRCA1または BRCA2遺伝子に有害な（疾患の原因となる）突然変異を有する女性、または乳癌リスクと関連のあるTP53や PTENなどの他のいくつかの遺伝子の１つに浸透度の高い変異を有する女性では、乳癌を発症するリスクが非常に高くなります（質問3を参照）。
最もよく実施されるリスク低減手術は、予防的両側乳房切除術（リスク低減両側乳房切除術）です。予防的両側乳房切除術には、乳頭を含む両側乳房を完全に切除する手術（全乳房切除術）、または乳頭はそのまま残しつつ乳房組織を可能な限り切除する手術（皮下乳房切除術または乳頭温存乳房切除術）があります。皮下乳房切除術では乳頭を温存するため、患者がその後に乳房再建術を受けることを選択すれば、より自然な外観を保つことが可能です。しかし、切除される乳房組織量は皮下乳房切除術より全乳房切除術の方が多いため、乳癌リスク低減率は全乳房切除術が最も高くなります（1）。
たとえ全乳房切除術を行っても、将来に癌化するリスクがありうる乳房組織を全て切除できるとは限りません。乳房切除術施行時、通常は胸壁は切除しませんが、胸壁にはいくらかの乳房組織が含まれる可能性がありますし、また腋窩、鎖骨上方およびずっと下方の腹部において乳房組織が見つかることもあり、外科医がこれらの組織全てを切除することは不可能です。
別の種類のリスク低減手術に予防的両側卵管卵巣摘出術があり、予防的卵巣摘出術と呼ばれることもあります。卵巣と卵管の摘出を行うこの手術は、乳癌リスクが非常に高い閉経前女性において単体でまたは予防的両側乳房切除術とともに実施できます。閉経前女性の卵巣を摘出すると、体内で産生されるエストロゲン量が減少します。エストロゲンはいくつかのタイプの乳癌の増殖を促進するため、卵巣を摘出することで体内のこのホルモンの量を減らせば、そうした乳癌の増殖速度を低下させられる可能性があります。
2. リスク低減手術はどのくらい効果的ですか？
予防的両側乳房切除術は、BRCA1またはBRCA2遺伝子に有害な（疾患の原因となる）突然変異をもつ女性で乳癌リスクを95％以上、乳癌の強い家族歴のある女性で乳癌リスクを最高90％低減させることが示されています（2-5）。
予防的両側卵管卵巣摘出術は、卵巣癌や乳癌を発症するリスクが非常に高い女性において、卵巣癌リスクを約90％、乳癌リスクを約50％低減させることが示されています（1）。
3. 乳癌リスク低減手術が考慮されるのはどのような女性ですか？
BRCA1またはBRCA2遺伝子に有害な突然変異を受け継いでいる女性、またはある別の遺伝子に変異があるために乳癌発症リスクが非常に高い女性では、こうしたリスクを低減させるために予防的両側乳房切除術や予防的両側卵管卵巣摘出術を考慮することがあります。
2つの研究において、70歳までに乳癌を発症する推定リスクは、BRCA1遺伝子に有害な突然変異をもつ女性で55～65％、BRCA2遺伝子に有害な突然変異をもつ女性で45～47％でした（6、7）。乳癌の生涯リスクの推定値は、PTEN遺伝子の一定の変異によって引き起こされるカウデン病に罹患した女性で25～50％(8、9)またはそれ以上（10）であり、TP53遺伝子の一定の変異によって引き起こされるリー・フラウメニ症候群に罹患した女性で49～60％です（11）。（対照的に、平均的な米国人女性の乳癌の生涯リスクはおよそ12％です）。
その他、乳癌リスクが非常に高い以下のような女性でも、予防的両側乳房切除術が考慮されることがあります。
乳癌の強い家族歴がある女性。
（両側乳癌の診断を受けた人、もしくは50歳前に乳癌の診断を受けた人が母親、姉妹や娘の中にいる女性、あるいは家系に乳癌または卵巣癌患者が複数いる女性など）
乳癌の家族歴がある非浸潤性小葉癌（LCIS）患者。（LCISは乳房の小葉に異常な細胞が認められる状態です。癌ではありませんが、LCISに罹患した女性ではどちらかの乳房に浸潤性乳癌を発症するリスクが増大します。乳腺外科医の多くは、強い家族歴や他のリスク因子を持たないLCIS患者においては、予防的乳房切除術はあまりにも攻撃的すぎるアプローチであると考えています）。
30歳までに胸部（乳房を含む）放射線療法を受けたことのある女性。たとえば、ホジキンリンパ腫に対する放射線療法を受けた場合など。[このような女性では生涯を通して乳癌を発症するリスクが高くなります（12）]。
4．すでに乳癌と診断されている場合、リスク低減手術を受けることは可能ですか？
可能です。片側の乳房で癌と診断された女性、特にリスクが非常に高いことが分かっている女性では、たとえもう片側の乳房（対側乳房）に癌の徴候がない場合でも同様の切除が考慮される場合があります。乳癌手術と同時に対側乳房を切除する予防的手術（予防的対側乳房切除術）を行うことで対側乳房の乳癌リスクが低減しますが（2、4、5、13）、こうしたリスク低減法が患者の長期生存の向上につながるかどうかはまだ分かっていません（13）。
しかし、多くの場合、医師は片側の乳房に癌がある女性でも対側乳癌発症リスクが非常に高いという基準を満たさない場合は予防的対側乳房切除術には反対です。このような女性では、癌に罹患している乳房または対側乳房に新しい乳癌を発症するリスクは非常に低く（14）、癌治療の一環として術後補助化学療法またはホルモン療法を受けている場合では特にそうです（15、16）。
乳癌女性のほとんどにおいて対側乳房の癌発症リスクが低いのであれば、リスクはあまり高くないと分かっているものの対側乳房の癌発症について心配がぬぐえない女性は、対側乳癌リスクをさらに低減するために手術以外の選択肢の考慮を望む場合もあるでしょう(質問7を参照)。
5. リスク低減手術に伴う可能性のある弊害はどのようなものですか？
他の全ての大手術と同様、予防的両側乳房切除術および予防的両側卵管卵巣摘出術にも出血や感染症などの合併症または障害が起こる可能性があります（17）。さらに、両手術はともに不可逆的です。
予防的両側乳房切除術による身体イメージの変化および正常な乳房機能の喪失が原因となって、女性の心理的健康が影響を受ける可能性もあります。この手術を選択する女性のほとんどは、自らの決断に満足していますが、それでもやはり身体イメージに関する不安や心配をもつ可能性はあります（18、19）。もっともよくある心理的な副作用として、外観に関する悩み、自らの女性性を感じることの困難さ, 性的関係に関する悩みなどがあります（19）。全乳房切除術を施行すれば、乳頭の感覚が失われるため、性的興奮が妨げられる可能性があります。
予防的両側卵管卵巣摘出術を受けたことが原因でエストロゲン産生量が急に落ち込むと、閉経前女性において早期閉経が誘発されることになります（外科的閉経）。外科的閉経により、ほてり、不眠、不安および抑うつなどの更年期症状が急激に発症する可能性があり、中には重症となりうるものもあります。外科的閉経の長期的な影響には、性的欲求の低下、膣の乾燥および骨密度の低下などがあります。
予防的両側卵管卵巣摘出術を受けた後に重度の更年期症状を呈した女性では、これらの症状を緩和する目的で手術後に短期の閉経期ホルモン療法が考慮されることがあります。[特定の種類の閉経期ホルモン療法と関連する乳癌リスクの上昇率は、予防的両側卵管卵巣摘出術と関連する乳癌リスクの低下率に比べてはるかに低くなります（20）。
6. 乳癌リスクが大きいものの、最大ではない女性の癌リスクを低減するにはどのような選択肢がありますか？
乳癌リスクが最大ではない女性（すなわち、乳癌と関連した高浸透度の遺伝子変異をもたない女性、あるいはリスクが非常に高くなるような臨床歴または病歴のない女性）にとって、リスク低減手術は適切な癌予防選択肢とは考えられません。しかし、乳癌リスクが非常に高いわけではないものの、リスクが増大していると考えられる女性では、リスクを低減するための薬剤の使用を選択する場合があります。
医療機関では、BRCA1、BRCA2遺伝子、または乳癌リスクと関連する他の遺伝子に有害な変異をもたない女性の乳癌リスクを評価するためにいくつかのツールが使われており、これをリスク評価モデルとよびます。乳癌リスク評価ツール（BRCAT： Breast Cancer Risk Assessment Tool）は広範に使用されているツールであり、次の5年間および90歳になるまでに乳癌を発症するリスク（障害リスク）を評価するために数多くの要因を考慮するコンピュータ―モデルです。推定5年リスクが1.67%以上の女性は「高リスク」に分類され、乳癌発症リスクが平均より高いとされます。この高リスクのカットオフ（すなわち、推定5年リスクが1.67％以上）は研究および臨床カウンセリングの場で広く用いられています。
タモキシフェンおよびラロキシフェンの二剤は、乳癌発症の5年リスクが1.67％以上の女性において乳癌リスクを低減する目的で米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けています（21-23）。タモキシフェンは閉経前および閉経後女性の両方、ラロキシフェンは閉経後女性のみにおけるリスク低減目的で承認されました。大規模ランダム化臨床試験において、タモキシフェンの5年間の投与により高リスク閉経後女性における浸潤性乳癌のリスクが約50％低下（23）、ラロキシフェンの5年間の投与により高リスク閉経後女性における乳癌のリスクが約38％低下しました（24）。両剤共にエストロゲンの働きを阻害することでいくつかのタイプの乳癌の増殖を抑制します。米国予防医療作業部会（USPSTF）は、乳癌リスクの高い女性がリスク低減目的でタモキシフェンまたはラロキシフェンの投与を受ける場合に考えられる利益および害について、医療専門家と話し合うことを推奨しています（25）。
また別の薬剤であるエキセメスタンは、乳癌リスクが高い閉経後女性で乳癌発症率を65％低下させることが最近示されました（26）。エキセメスタンは、アロマターゼ阻害剤と呼ばれる薬剤分類に属し、体内のエストロゲン産生を阻害します。しかし、BRCA1およびBRCA2遺伝子の有害変異のように乳癌リスク増大と強く関連する変異を有することがわかっている女性において、これらの薬剤のいずれかが乳癌の非常に高いリスクを低減させるかどうかはわかっていません。
乳癌手術を受けた女性では、再発リスクに関係なく再発する可能性を減らすために薬剤を投与される場合があります。（この付加的治療を術後補助療法またはアジュバント療法といいます）。また、このような治療により、すでに低い対側乳癌および二次原発乳癌のリスクがさらに低減します。乳癌手術後に乳癌リスクを低減する目的で術後補助療法に用いられる薬剤には、タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤、従来の化学療法薬およびトラスツズマブなどがあります。
7. 非常にリスクの高い女性がリスク低減手術を望まない場合には、どのような選択肢がありますか？
乳癌（または対側乳癌）リスクが非常に高い女性の中には、より頻回な乳癌スクリーニング（強化スクリーニング）を受ける人もいるでしょう。たとえば、毎年マンモグラフィおよび磁気共鳴画像法（MRI）による検診を受けることができます。これらの検診を交互に組み合わせて6カ月ごとに乳房の画像検診を行うことができますし、医療専門家による定期的な臨床乳房検査を受けることもできます（27）。強化スクリーニングを実施することで、治療成功の確率がより高い早期ステージにて乳癌を発見する機会が増えるでしょう。
乳癌リスクを増大するいくつかの遺伝子変異をもつ女性は、一般集団に比べて放射線関連乳癌をより発症しやすい可能性があります。これらの遺伝子は、放射線への曝露が原因で生じうるDNA損傷の修復に関与しているからです。乳癌リスクが高い女性は、放射線（マンモグラフィまたはX線）を含む診断検査のリスクに関して医療者に質問をした方がよいでしょう。乳癌高リスク女性の強化スクリーニングに関するさまざまな側面を検討する臨床試験が現在進行中です。
手術を避けたいと望む女性の場合、化学予防（薬剤その他の化学物質の使用により、癌リスクを低減したり発症を遅らせること）も選択肢のひとつとなりえます。タモキシフェンおよびラロキシフェンの両剤は、乳癌リスクが増大している女性のリスクを低減する目的でFDAの承認を受けています（質問6を参照）。これらの薬剤が、BRCA1またはBRCA2遺伝子、あるいは他の乳癌感受性遺伝子に有害変異を有するようなさらに高リスクの女性における乳癌予防に使用できるかどうかはまだ明らかではありませんが、タモキシフェンは、以前乳癌の診断を受けたBRCA1 およびBRCA2変異をもつ女性において対側乳癌のリスク低下に寄与できる可能性があります（28）。
8. リスク低減手術には、医療保険が適用されますか？
多くの医療保険会社は、乳癌および卵巣癌のリスク低減を目的とした予防的乳房切除術（両側または対側）および予防的両側卵管卵巣摘出術への支払いを行うかどうか、またどのような条件で支払うのかについての公式方針をもっています。しかし、これらの手術を医学的に必要であるとみなす基準は保険会社によって異なるようです。全ての外科的処置について、保険適用を認める前にセカンドオピニオンまたは医療者から得た医学的必要性の証明書の提示を求める保険会社もあります。乳癌や卵巣癌のリスク低減を目的とした予防的手術を考慮中の女性は、手術を決断する前に主治医および保険会社と保険適用に関する事項を話し合っておいた方がよいでしょう。
1999年に制定された女性の健康および癌の権利法（WHCRA : The Women’s Health and Cancer Rights Act）では、乳房切除術を適用範囲とする医療保険プランのほとんどに、乳房切除後の乳房再建術への支払いも含めることを要求しています。WHCRAに関するより詳細な情報は、米国労働省Department of Laborが提供しています。
9. 乳癌リスク低減手術を考慮する時、誰に相談すればよいでしょうか？
乳癌リスクを低減するためにいずれかの手術を選択するのは、大きな決断となります。乳癌リスクが高い女性は、リスク低減手術や手術の代替法に関するセカンドオピニオンが欲しいと思うかもしれません。セカンドオピニオンを得るにあたってのより詳細な情報は、NCIファクトシート『癌になった時の医師または治療施設の見つけ方』How to Find a Doctor or Treatment Facility if You Have Cancerの「診断および治療計画に関して別の医師の意見を求めるには？」の項を参照して下さい。
また、予防的乳房切除術を考慮中の女性は、乳房再建術を専門とする外科医に相談したいと思うかもしれません。乳房の健康に関する専門家や医療ソーシャルワーカー、癌臨床心理士あるいは精神科医などの他の医療専門家も、乳癌リスクを低減するための選択肢を考慮する助けとなってくれます。
女性がリスク低減手術をうけるかどうかの決断は、疾患リスクそのものを越えた数多くの要因に影響されると考えられます。たとえば、片側の乳房が癌と診断された女性では、再び癌治療を受けなければならないかもしれないという苦悩や、長期にわたる経過観察にともなう心配や不自由さなどが想定されます（29）。こうした理由から、リスク低減手術を考慮中の女性は、同様の処置を考えたことのある女性またはすでに手術を受けた女性と話す機会が欲しいと思うかもしれません。同じような癌体験をもつ女性達と知り合う手助けをしてくれる支援団体があります。検索可能なNCIのデータベースNational Organizations That Offer Cancer-Related Servicesには、多くの支援団体のリストがあります。
最後に、乳癌、卵巣癌またはその両方の癌の強い家族歴を有する場合、その女性および家族のメンバーは遺伝カウンセリングサービスを受けたいと考えるかもしれません。適応があれば、遺伝カウンセラーまたは遺伝学を学んだ他の医療提供者が、その家族の疾患リスクを詳細に調べ、家族のメンバーが癌の素因遺伝子の変異に関する遺伝子検査を受ける手助けをすることができます。
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